Obszar dzisiejszego Kairu był zamieszkany już w okresie neolitu.
Jak głosi mit ozyrejski, na terenie Starego Kairu, naprzeciw piramid rozpoczęli walkę Horus i Set (Khere-oho – „miejsce walki”).
W dzisiejszej dzielnicy Heliopolis było od prawieków słynne sanktuarium boga słońca Re, zwane On lub Iunu, a w okresie ptolemejskim -miasto Heliopolis. W V w p.n.e. wybudowano perską twierdzę, której ruiny wykorzystali żołnierze Oktawiana (ok. 30 r. p.n.e.), budujący warownię nazwaną Babylon. Twierdzę wielokrotnie przebudowywano, a wokół niej skupiło się niewielkie miasteczko, które w okresie bizantyjskim przekształciło się w centrum administracyjne z licznymi koptyjskimi kościołami: św. Sergiusza, Panny Marii i św. Barbary.
Gdy w 641 r. muzułmańska armia pod wodzą Amra ibn al-Asa zajęła Egipt, postanowiono niedaleko rzymskich umocnień wybudować nową stolicę. Tak narodziła się Misr al-Fustat, zwana krócej Misr. Nazwa kojarzy się z łacińskim fossarum – „rów, fosa”, a miasto miało charakter obozu warownego. Al-Fustat zajęło tereny między Nilem a pobliskimi wzgórzami. Z ówczesnych budowli zachował się jedynie nilometr na wyspie Dżazirat ar-Rauda z 715 r. Ośrodek rozrastał się na północ, a rządzący usiłowali uniezależnić się od kalifów z Bagdadu. Pierwszym, na poły niezależnym władcą był Ibn Tulun, syn zaciężnego żołnierza tureckiego, rozbudowujący miasto nazywane al-Askar („obóz”).
Dzieje Kairu zaczynają się w 969 r., kiedy berberyjskie wojska pod wodzą Jauhara as-Sikilliego (Gohara) zajęły miasto w imieniu szyickiej dynastii Fatymidów. Na północ od starego ośrodka założono nowy, Misr al-Qahira („zwycięska”), od arabskiej nazwy planety Mars, będącej wówczas w zenicie. Wkrótce nazwa objęła również al-Fustat, zwane odtąd Starym Kairem, a Fatymidzi przenieśli tu stolicę z Tunisu. Jedną z pierwszych budowli był meczet al-Azhar, potem sławna islamska uczelnia. Dwieście lat rządów Fatymidów zaowocowało murami obronnymi z bramami: Bab an-Nasr, Bab al-Futuh, Bab Zuwajla. Na południe od tej ostatniej wyrosła dzielnica meczetów, pałaców i ogrodów. W 1171 r. Saladyn (Salah ad-Din), Kurd syryjski, dokonał zamachu stanu i zdetronizował fatymidzkiego kalifa. Zapoczątkowana przez niego dynastia Ajjubidów doprowadziła miasto do jeszcze większego rozkwitu i potęgi. Był to czas zmagań z krzyżowcami w Palestynie, którą wyrywał z ich rąk Saladyn, by wreszcie zdobyć Jerozolimę. Spośród budowli z tamtych czasów zachowała się jedynie cytadela (1179). W 1249 r. odparto podchodzące pod mury miasta wojska krzyżowców. Za Ajjubidów wielką rolę odgrywała gwardia sułtańska złożona z żołnierzy-niewolników (mameluków). Ci specjalnie przeszkoleni wojownicy, pochodzący najczęściej z Kaukazu i Turkiestanu, wreszcie przechwycili władzę i osadzili na tronie swego sułtana: tak zaczęła się 300-letnia epoka mameluków.
Mimo budowy wspaniałych i wystawnych budowli, władza coraz bardziej wymykała się im z rąk.
Rewolty, zamachy, dworskie intrygi osłabiały państwo, na które łakomym okiem spoglądała potężna Turcja osmańska. Wreszcie w 1517 r. wojska tureckie opanowały Egipt i choć bejowie mameluccy zdołali zachować swoje majątki i część wpływów, Kair stał się prowincjonalnym miastem.
W XVIII w., kiedy i w Turcji zaczęło dziać się coraz gorzej, państwa zachodnie rozpoczęły rywalizację o władzę nad rozpadającym się imperium, a przede wszystkim nad Egiptem: tak doszło do wyprawy Napoleona. Po słynnej bitwie pod piramidami (21 VII 1798 r.) Kair zajęły wojska francuskie. Wraz z nimi przybył korpus naukowców, badających nowo zdobyty kraj i jego wielowiekową kulturę. I choć wyprawa Napoleona skończyła się klęską, Europa oczami napoleońskich badaczy odkryła cywilizację nad Nilem i zakochała się w niej. W tym czasie skorumpowani mamelucy zostali pozbawieni władzy przez egipskiego paszę z tureckiej łaski, Albańczyka z pochodzenia -Mohammeda Alego. Marzył on o potężnym Egipcie i wyrwaniu się spod tureckiej „opieki”, postawił więc na unowocześnienie kraju i współpracę z zachodnimi mocarstwami, chcącymi zaznaczyć swoją obecność nad Nilem. Kair, zaniedbane przez Turków miasto, nagle stał się wielkim centrum budowlanym. Osuszano połacie podmokłej ziemi, wznoszono nowoczesne dzielnice i ciągi komunikacyjne. Francuzi uzyskali koncesję na budowę Kanału Sueskiego (1854), sporo mieli również do powiedzenia Brytyjczycy. Niestety, Egipt się zadłużył, a jego włodarze słynęli z niegospodarności i korupcji, więc ubożejąca ludność zaczęła się buntować. Powstańczy protest (1882) stłumili Brytyjczycy z pomocą armat, a kraj stał się brytyjską kolonią. Gdy w 1922 r. protektorat angielski został zniesiony, Egipt ogłoszono królestwem. Tymczasem w kwestii niegospodarności nic się nie zmieniło. W czasie II wojny światowej niektórzy kairczycy sądzili, że Hitler ofiaruje im prawdziwą niepodległość. Przeliczyli się. W 1952 r. tajna organizacja Wolnych Oficerów zdetronizowała króla Faruka i objęła władzę. W 1954 r. prezydentem został Gamal Abdel Naser, a po jego śmierci Anwar aas-Sadat (1918-1981). Dziś Egiptem rządzi prezydent Hosni Mubarak.